Инициаторами создания музея-заповедника были начальник Нижне-Донской экспедиции Д.Б. Шелов и зам. директора Ростовского областного музея краеведения С.М. Марков. В 1958 г. вышло постановление Ростовского облисполкома «О создании музея-заповедника «Танаис» как филиала Ростовского областного музея краеведения». В 1960 г. музею в бессрочное пользование была передана земля с основной площадью городища и прилегающими к нему участками некрополя. Началось строительство первых музейных зданий на основе щитовых конструкций: музейной экспозиции, администрации и двух небольших подсобных помещений. Были выделены две штатные единицы (заведующий и сторож). 1 августа 1961 г. музей открылся и принял первых посетителей. В 1981 г. решением Ростоблисполкома утверждены охранные зоны заповедника площадью 1200 га. В 1990 г. музей-заповедник получил статус самостоятельного учреждения культуры.
Сегодня в заповеднике трудится около 50 человек. На территории его усадьбы размещаются новое здание музея с основной исторической экспозицией, здание фондохранилища, административные помещения, корпуса для стационарных и временных выставок, музейно-педагогических занятий, технические службы. Заповедник стал значительным культурно-просветительным и научным центром региона, известным далеко за его пределами.